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不走寻常路,英赛特“AGPs三等替代方案”独具匠心

文章来源:manbetx体育 作者:大涛 更新时间:2020-06-05

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  等机制、等效力、等成本!在饲料行业即将迈入后抗生素新时代的今天,广州英赛特生物技术有限公司所推出的“AGPs三等替代方案”与众不同、别具匠心,在行业内竖起了一面旗帜。 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  近日,“绿养先踪 第4季——饲逢禁抗 探案寻方”活动组委会记者特别专访了广州英赛特生物技术有限公司总经理兼研发总监彭险峰博士,彭博士向记者详细介绍了英赛特“AGPs三等替代方案”的核心内容及其创新之处。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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广州英赛特生物技术有限公司总经理兼研发总监彭险峰博士接受manbetx体育记者的专访TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  20年替抗研发路,英赛特不走寻常路TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  彭险峰博士首先谈到他针对“饲料替抗”的技术研发已有近20年的时间。1999年欧盟正式宣布将在2006年全面实施“饲料禁抗”(禁止促生长抗生素在饲料中的添加使用),面对当时世界范围内的“饲料禁抗”已经开始蓬勃兴起的新形势,彭博士敏锐地察觉到这是一个千载难逢的历史契机,并为中国在抗生素规范使用以及“减抗/替抗”方面的混乱和落后现状而深感忧心。同年从华南农业大学药理学硕士毕业后,彭博士就职于深圳市康达尔饲料有限公司(创立于1990年,是深圳市早开办的几家饲料manbetx电脑客户端之一),一入职就开始了1年多的饲料“减抗/替抗”的相关动物饲养试验研究。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  随着试验的开展以及后期不断的学习、实践与摸索,在从2004年兽医药理学博士毕业后的1、2年中,彭博士逐渐总结认为要想科学而有效地替代饲料中的促生长药物饲料添加剂(AGPs),首先必须要搞清楚AGPs是如何发挥作用的?这是任何替代方案的基础。而在搞清楚AGPs的作用机理后,就可以形成一整套科学评价及筛选的标准,再通过应用这套评价标准来筛选相关的非抗生素、非药物分子化合物库,就可以做到有的放矢、事半功倍,从而最终筛选出真正能够替代促生长药物饲料添加剂功能的产品。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  于是带着这些想法以及推动我国“减抗/替抗”事业发展的梦想,2007年底彭博士毅然选择了辞职,于2008年3月创办了广州英赛特生物技术有限公司,并建立了研发中心,在国内添加剂行业绝大多数manbetx电脑客户端还在乐此不疲地模仿国外产品时,开启了艰辛却极富挑战的“替抗”创新研发之旅。经过不懈地努力和大量的研发投入(截至目前已累计投入超5000万的研发费用),在中国饲料添加剂及动保行业,英赛特公司率先开展了多项创新型饲料添加剂分子及兽药分子的分子设计(包括先导化合物筛选及优化)、合成及筛选测试,现已申请85件发明专利(中国及PCT),并于2014年公司被认定为国家级高新技术manbetx电脑客户端,2017年荣获广东省科技厅批准设立广东省新饲料添加剂发现工程技术研究中心。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  英赛特公司花了近6年研发的专利化合物的新球虫药分子(美国、中国、PCT专利保护)正与全球第一大动保公司美国硕腾(Zoetis)洽谈专利转让,这可能成为我国饲料添加剂及动保行业向美国跨国公司转让新分子的第1例!TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  “替抗研发的过程是漫长而曲折的”,彭博士感慨地说到。切入点是首先要找到并确认造成动物腹泻的病原菌究竟是什么,特别是主要致病菌?因为饲料中添加使用的AGPs,它们本身并不能提供任何的营养,也不是动物机体构成所需要的部件,更也不是动物机体调控系统分泌代谢的直接调控物质,它们针对地仅仅只是动物肠道中的各种致病菌来发挥抑制和灭杀的作用,因此只有搞清楚那些致病菌、特别是主要致病菌究竟是什么,才能做到有针对性地筛选出相应的替抗物质。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  彭博士进一步介绍到:现在,越来越多国家和地区逐渐禁止或限制AGPs的应用,其背后的真正原因不外乎两方面:一是担心AGPs滥用后在动物性食品中残留所致的食品安全问题;二是针对AGPs的耐药性在不同细菌中(尤其是人的病原性细菌)的水平传递所引起人们对公共卫生的忧虑。面对“限抗和禁抗”带来的巨大替抗市场需求,近二三十年来国内外从研究单位到manbetx电脑客户端开展了的大量的研究来寻找AGPs的替代方案。各种概念和产品百花齐放,但也鱼龙混杂,主要包括酸化剂、精油、植物提取物、抗菌肽、溶菌酶等等。如果以传统AGPs的效力及成本来评价这些产品,能有几个可以真正落地? TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  基于此,彭博士随后详细介绍了《如何实现饲用抗生素的高效替代?——英赛特基于科学(基本概念、作用机制、作用标准)的AGPs三等替代方案》,该方案深刻总结了广州英赛特多年来的替抗研发思路与成果,在行业内独树一帜,极具特色与参考价值。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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广州英赛特现代化生产工厂TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  英赛特“AGPs三等替代方案”的独特之处TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  基本概念的区分TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  虽然全球学术界和工业界针对AGPs替代品有近40年的研发,但英赛特认为大家对于这一问题仍缺乏基本的、系统的理解。经过20年的研发,英赛特认为对抗菌剂、抗菌药、抗生素、AGPs、饲用抗菌剂几个基本概念的理解和区分对于开发AGPs的替代产品是基础的、也是最重要的。 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  这几个基本概念的相互关系可用下列模式图(图1)简单概括。这5个概念所定义的物质具有一个共性,即抗菌活性。抗菌剂所涵盖的范围最大,即任何具有抗菌活性的物质均可以划归为抗菌剂。抗菌药则是在抗菌剂中能满足作为药物应用要求的一些化合物,主要的限制性要求包括抗菌活性、安全性、体内动力学过程、应用剂量及成本等。抗生素则是抗菌药中的更少的一部分,抗生素与抗菌药的区别更多的是指在来源上的差异。抗生素是在低浓度下能选择性地抑制某些微生物生命活动且由微生物分泌的次级代谢产物,抗菌药则包含抗生素及合成类抗菌药用化合物。而AGPs的范围就更小了,专指某些具有抗菌性促进动物生长的抗生素或抗菌药,需要满足饲料应用的场景需要求并达到促生长的目的,因此实践中能作为AGPs的抗生素品种并不多,主要限制性要求包括足够强的抗菌活性、在动物肠道不吸收或吸收少、与人或动物治疗用抗生素无结构相关性、安全性高、应用成本低等。而饲用抗菌剂应是AGPs的高效替代产品,首先严格上来讲,它与抗生素及抗菌药均没有结构及耐药性相关性,具有较强的抗菌活性,且安全性高,主要来源于饲料或食品中的组份或GRAS(一般公认安全的物质)相关的物质。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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图1抗菌剂、抗菌药、抗生素、AGPs及饲用抗菌剂的相互关系TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  AGPs的作用机制TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  要实现AGPs的高效替代,除了基本概念要区分,还得深刻理解AGPs是靠什么机制发挥作用的,即AGPs促生长的机制何在?要回答这个问题先得充分理解肠道微生物与动物生产性能的关系。动物肠道丰富的营养极其适宜细菌的快速增殖。因此,即使是常规养殖貌似健康的动物的肠道均存在大量的细菌,每克肠道内容物中细菌的总量可达到107-1010CFU。这些细菌的存在至少有两方面的直接影响:一是细菌生长繁殖要消耗大量营养物质(动物粪便中干物质中40%属于菌体蛋白)。其次,细菌产生的各种毒素或其代谢产物可诱发动物的炎症反应或其它病理反应,影响动物肠道健康、降低饲料利用效率及动物生产性能。有研究资料显示,鸡在常规的养殖环境或无菌的环境下,肠道上皮细胞周转速度存在巨大差别。在常规环境下,周转时间为3.8天,然而在无菌环境下,周转时间为9.1天,差了2.4倍!这意味着动物在常规(有菌)环境下,肠道维持的营养需求要高得多,大量能量和营养需要被用于维持肠道正常功能。例如试验发现肉鸡在球虫感染的情况下,用于维持的能量要高20-60 kcal/d。总而言之,数量庞大的肠道微生物的存在对动物的生产性能的总体影响是负面的。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  因此,对肠道普发病原微生物的抑制而间接提高饲料的利用效率并改善动物的生产性能是各种AGPs发挥作用的最直接机制。为什么结构各异的AGPs均能表现出动物生产性能的改进呢?虽然AGPs结构各异,但它们有一个共同的生物学活性,即对动物肠道病原菌有着作用谱或宽或窄的抑制杀灭作用。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  在生产实践中,常常有2个重要的误解:1是将抗菌与促生长分开,认为这些AGPs是抗菌的,另外一些AGPs是促生长的,实际上抗菌是AGPs促生长的科学基础。2是将抗腹泻与促生长分开。很多人经常将控制腹泻等表观效果与促生长割裂开来,误以为这些抗生素是抗腹泻的,另外一些抗生素是促生长的。以断奶仔猪腹泻的控制为例,AGPs因为从源头上控制了产肠毒素大肠杆菌(ETEC),从而缓解或改善了断奶仔猪的腹泻,并最终提高饲料的利用效率,提高了动物的生产性能。这是现象和结果的关系,背后的真正原因仍然是AGPs的高效抑菌或杀菌作用。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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  AGPs的作用标准TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  AGPs要应用在饲料中发挥抗菌(抗腹泻)促生长的作用必须满足以下5个标准,这也是AGPs替代产品应该满足的基本条件。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  1.较强的抗菌效力。AGPs的替代产品也应具有相当的抗菌活性(MIC90≤30ug/ml),但从结构和来源上不应归属于抗菌药的范畴,且与抗菌药没有结构及耐药性相关性。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  2.必须能够在动物肠道中后部维持足够的有效浓度。任何AGPs的替代产品也要充分考虑靶标分子在动物体内的代谢动力学过程以及在饲料加工保存运输等各种因素的影响下活性成份是否能在动物肠道中后部达到足够浓度而发挥作用。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  3.在饲料产品中足够的有效添加剂量。AGPs要在动物体内发挥作用,其有效添加剂量要基于其抗菌活性及体内动力学过程(包括吸收、稀释、代谢转化及稳定性等)两方面综合考虑,这也是AGPs的替代产品必须参考相同的原则充分考虑的。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  4.产品安全性。产品的活性成分必须是明确可控的,长期添加毒性小,且符合相关法律法规,无任何安全性风险。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  5.合理的应用成本。替代产品必须在现有AGPs的应用成本范围之内(3-30元/吨,教槽保育料除外),否则在生产实践中没有应用价值和意义。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  AGPs替代产品的系统筛选和评价方法TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  英赛特的替抗解决方案是从基本概念、AGPs的作用机制及作用标准着手,首先从众多的GRAS物质中测试、筛选与抗生素相比有相当抗菌效力的化合物(包括大肠杆菌、沙门氏菌和产气荚膜梭菌等)。然后通过断奶仔猪腹泻等高压力的动物模型,用抗生素(如金霉素等)或AGPs替代产品进行单一因素高剂量治疗试验,快速高效评价其效果。然后再进行饲养试验的筛选。 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  但是,传统仅仅依靠饲养试验来评估筛选替抗产品知易行难,试验周期长、效率低、影响因素多,且试验设计与实施的标准化、过程管理不当都会严重影响试验结果的评估,导致很难筛选到真正有价值的替代品。因此,高肠道压力动物模型(如断奶仔猪腹泻、肉鸡肠炎、蛋鸡水便等)的治疗试验是AGPs替代产品效力验证的最直接方法,也是饲料厂在现场快速评价相关产品最客观、快速、准确的方法。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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广州英赛特生产车间TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  英赛特的AGPs高效替代方案TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  英赛特基于以上的理解,包括基本概念、作用机制、标准及筛选方法,经过8年时间先后从各类GRAS物质中高通量筛选了超过3000种化合物的抗菌活性,并结合动物体内代谢过程、利用独创的药物制剂技术,开发了3个从“机制、效力和成本”上均能落地的AGPs高效替抗产品。 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  1.30%肠溶肉豆蔻酸(商品名:赛金素)。肉豆蔻酸具广谱的抗菌活性(其对主要肠道病原菌的体内抑制活性见下表1),但由于肉豆蔻酸是中长链脂肪酸,在肠道的中前段很容易被吸收无法到达肠道中后部。赛金素是将肉豆蔻酸的广谱抗菌活性与肠道靶向释放的独创的药物制剂工艺相结合而开发的高效替代产品。独创的肠溶工艺(不是包被工艺,包被无法实现真正的肠溶)才实现了肉豆蔻酸在动物体内高后肠浓度、低血药浓度,最重要的是成本可行的AGPs替代品。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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  2.黑曲霉菌及其定向培养物(商品名:钻石菌)。黑曲霉菌培养产生的次级代谢产物具广谱的抗菌活性。我们筛选到的黑曲霉菌是目前批准的益生菌品种中抗菌效力最强的品种。钻石菌是优选的黑曲霉菌与其定向培养的产物组合而成的产品,具有极好的配伍性及应用效果。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  3.60%肠溶苯甲酸(商品名:可肥酸-60)。苯甲酸是酸化剂分子中抗菌活性最强的,且具有能直接抗腹泻病理性分泌的作用。但苯甲酸在动物体内的生物利用度超过70%,只有极少部分到达后肠发挥作用。可肥酸-60是利用独创的肠溶制剂工艺确保绝大部分的苯甲酸直接送达肠道发挥抗菌作用。以抗腹泻及生产性能改善效果而言,可肥酸-60较普通苯甲酸提升3倍以上的效力。同时,可肥酸-60还解决了原料型苯甲酸产品刺激性气味大、结块、流散性不好、腐蚀设备、与其它添加剂组份反应性强等多方面的缺点。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  产品应用定位及方案:赛金素、钻石菌及可肥酸-60都可作为非抗生素类的广谱抗菌剂单独或联合应用全部替代AGPs;另外,可肥酸-60作为抗菌性最强的酸化剂,按1:3替代饲料配方中苯甲酸类及其它普通酸化剂产品,等(或低)成本提高效果。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  AGPs替代品在动物肠道健康系统方案中的定位 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  虽然AGPs在动物肠道健康及生产性能改进方面发挥了重大作用,但我们要客观认识到动物肠道健康的复杂性。英赛特技术团系统地从引起动物肠道问题的原因入手,提出了系统解决动物肠道健康的135模型及五步曲方案(图2),主要包括杀菌、中和毒素、收敛、抗炎及抗分泌五个环节。抗生素的杀菌作用是针对细菌最源头的作用,但引起动物肠道功能异常除了细菌之外还有其它多方面的因素,包括病毒和原虫等微生物的感染压力、异源抗原刺激、体内外各种非感染性应激因素等。因此,要想系统解决动物肠道健康问题,获得动物良好的生产性能表现,除了抗菌之外,一些提高动物肠道功能(收敛)或针对相应病理生理过程(炎症、病理性分泌)的手段和方案均可有效帮助解决动物肠道健康问题。特别是在幼龄动物阶段(如断奶仔猪)尽可能将所有的方案多管齐下,而在动物中后期的生长阶段动物肠道功能相对健全,用1-2个产品配合应用即可解决主要的问题。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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图2英赛特之动物肠道健康135模型及5步曲解方案TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  总结 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  综上所述,AGPs替代方案必须是基于科学的原理及方法(基本概念区分、作用机制归纳及作用标准提出)而产生的“三等”替代方案(等机制、等效力、等成本)。赛金素、钻石菌及可肥酸-60等3个非抗生素的饲用抗菌剂均可完全实现AGPs的“三等”高效替代。并且相关替抗产品在所有动物品种和阶段(包括未批准应用AGPs的动物品种和阶段)均可应用,提高生产性能,进一步拓展了抗菌促生长类产品的应用范围,且性能价格比能落地,完全科学、经济地实现了饲用抗生素的高效替代。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

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广州英赛特现代化研发中心TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  广州英赛特manbetx电脑客户端发展规划TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  在谈及未来的manbetx电脑客户端发展规划时,彭博士谈到:未来英赛特将会国内与海外市场并重,逐步开启对海外市场的拓展,而针对海外市场的开拓,英赛特的思路与别的添加剂manbetx电脑客户端也不同,公司将于2020年下半年起,从东南亚国家开始,在当地建立manbetx电脑客户端自己的营销团队,通过打响英赛特自己的品牌,来开拓并服务于当地客户,而不是通过寻找经销商来开拓市场,这样做的目的是为了提升英赛特品牌的国际影响力和竞争力,避免仅仅成为一家原料供应商。 TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  另外,围绕着动物肠道健康,彭博士进一步谈到:未来广州英赛特还会进一步加强与客户的沟通和互动,努力开发更多具有专利的化合物添加剂产品,进一步做细做精,从而为客户提供更多优秀的、容易落地的、性价比高的动物肠道健康解决方案,为行业平稳迈入饲料后抗生素新时代、推进行业健康可持续发展贡献出更大的力量。TCSmanbetx体育-立足饲料,服务畜牧

  
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